טובים השנים מן האחד? לא תמיד!

ההכרה בקיום תגובות גומלין בין תרופות איננה מכוונת לאיסור על שימוש בשתי תרופות בו זמנית.

היא רק מכוונת להכרת גורמי הסיכון לאינטראקציות ול"אינדקס חשד" גבוה

מאת: ד"ר רונן לבשטיין

העלייה בתוחלת החיים עם התארכות הטיפול במצבים רפואיים כרוניים, מחד, וקצב פיתוח תרופות מואץ, מאידך, הביאו לטיפולים תרופתיים עבור מצבים רפואיים שונים בו זמנית. בנוסף, טיפול תרופתי מושכל נשען במצבים רבים על טיפול במספר תכשירים שונים בעלי מנגנוני פעולה שונים. מרבית החולים ביתר לחץ דם, בסוכרת ובמחלת לב איסכמית יזדקקו לפחות לשלושה-ארבעה תכשירים שונים לטיפול במחלתם. מגמה זו של טיפולים תרופתיים רבים באותו חולה חושפת את המטופל לאינטראקציות בין-תרופתיות שעלולות להשפיע על יעילות ובטיחות הטיפול. אינטראקציות בין-תרופתיות עלולות במנגנונים שונים, שיפורטו בהמשך, לפגוע ביעילות של תכשיר נקוב או, לחלופין, לגרום לרעילותו.

מחקרים אפידמיולוגיים שונים הדגימו כי אינטראקציות בין-תרופתיות אחראיות לשמונה עד עשרה אחוזים של תופעות הלוואי התרופתיות המסווגות כחמורות. כיוון שמדובר בתופעה הולכת ומתפשטת, יש צורך גובר לזהות מצבים אלה.

מוכרים מספר גורמי סיכון המגבירים את הסבירות להתפתחות אינטראקציות בין-תרופתיות:

 שימוש בתרופות עם טווח בטיחותי צר.

 נטילת מספר רב של תרופות.

 קיום מחלות רקע הכוללות בעיקר אי ספיקה כלייתית, אי ספיקה כבדית ואי ספיקת לב.

 גיל קשיש - בעיקר על רקע שימוש במספר רב של תרופות, רגישות יתר לאפקטים תרופתיים וירידה במנגנוני הפיצוי של הגוף לתופעות לוואי.

מנגנוני אינטראקציה בין-תרופתית

אינטראקציה בין-תרופתית יכולה להתקיים ברמות ובמספר מנגנונים שונים.

הפרעה בספיגת תרופה אחת או יותר מהמעי למחזור הדם -

מנגנון זה כולל שני מנגנוני משנה. הראשון, קישור כימי של תכשירים שונים במערכת העיכול. כולסטירמין (cholestyramine) הוא רזין המשמש לקשירת כולסטרול בחלל המעי ליצירת קומפלקס שאיננו נספג לזרם הדם. מטרתו היא טיפול במצבי היפרכולסטרולמיה על ידי הפחתת ספיגת כולסטרול. על אף שבעידן הסטטינים השימוש בו ירד מאוד, הוא עדיין שימושי במצבים קיצוניים או בתוספת לסטטינים ואזטרול כאשר לא מושג היעד הטיפולי. כולסטיראמין איננו קושר באופן ספציפי כולסטרול וכרזין הוא עלול לקשור מולקולות אחרות המצויות במעי. ידוע כי התכשיר יכול לקשור תרופות משתנות כגון כלורותיאזיד (chlorothiazide), הידרוכלורותיאזיד (hydrochlorothiazide), פורוסמיד (furosemide) וכן דיגוקסין (digoxin) ובכך להפחית את ספיגתם מהמעי לדם. גם טיפול הורמונלי חליפי ב-eltroxin עלול להיות מושפע באותו מנגנון מהטיפול הסימולטני בכולסטיאמין.

אלנדרונט (alendronate) הוא תכשיר ממשפחת הביספוספונטים המשמש לטיפול באוסטיאופורוזיס. בתנאים רגילים, ספיגתו מהמעי לדם קטנה ביותר. מסך הכמות הניטלת פומית, רק כשני אחוזים נספגים לזרם הדם ולכן כל שינוי בספיגה עלול להיות משמעותי מבחינה קלינית. בנוסף, לתרופה תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות הגוררות לרוב טיפולים סותרי חומצה שונים. לסותרי חומצה (antacids) השפעה על הפחתת הספיגה של אלנדרונט ומכאן הפחתת השפעתה בטיפול באוסטיאופורוזיס. חשוב לציין כי מנגנון זה של אינטראקציות בין-תרופתיות בחלל המעי ניתן לטיפול יעיל על ידי הכרת האינטראקציה והפרדה של מספר שעות בין נטילת התכשירים.

המנגנון השני הוא פירוק התרופה בדופן המעי לפני ספיגתה לדם.
תרופות רבות עוברות תוך כדי ספיגתן פירוק בדופן המעי, תהליך הנקרא first pass effect. בעיקר מוכר האנזים ממשפחת P450 האיזופורם CYP3A4, המצוי ברירית המעי ואחראי לפירוק סובסטרטים רבים. מתן סימולטני של תכשירים שהם מעכבי CYP3A4 יגרום לירידה בפירוק התרופה בדופן המעי ומכאן לעלייה בספיגתה מהמעי לדם. לדוגמה, מתן תכשירים אנטיביוטיים ממשפחת המקרולידים (erythromycin, Azithromycin, clarithromycin), המעכבים פעילות CYP3A4, גורם לעלייה משמעותית בריכוזי הפלזמה של ציקלוספורין או מידזולם ולפיכך לעלייה בפוטנציאל הרעילות שלהם.

שינויים בקישור התרופה לחלבוני הדם -
לאחר ספיגתה ממערכת העיכול, התרופה מגיעה למחזור הדם, שם היא נקשרת ונישאת על ידי חלבונים שונים.

חלק התרופה הקשור לחלבון איננו החלק הפעיל של התרופה. רק החלק שאיננו קשור לחלבון ונע חופשי בפלזמה הוא החלק האחראי לפעילות הפרמקולוגית של התרופה. לפיכך, מתן שתי תרופות המתחרות על אותם אתרי קשירה לחלבון עלול לגרום לעלייה בפרקציה החופשית של כל אחת מהן ולגרום לעלייה באפקט התרפויטי עד רעילות. בעיקר בולטת התופעה בתרופות עם דרגת קישור גבוהה לחלבון: בתרופה הקשורה ב-99 אחוז לחלבוני הפלזמה, רק אחוז אחד נמצא בצורה החופשית הפעילה. ירידה בקשירת החלבון ל-98 אחוז מעלה את הפרקציה החופשית לשני אחוזים ולמעשה מכפילה אותה.

כדוגמה נציין את השילוב הנפוץ של מתן אספירין וקומדין במצבים קליניים שונים. תוספת של אספירין לקומדין גורמת לעיכוב תחרותי על קשירה לאותם חלבוני הפלזמה. מצב זה עלול לגרום לעלייה בפרקציה החופשית של קומדין ולעלייה באפקט האנטיקואגולנטי שלה. יש לכך משמעויות קליניות חשובות שכן אינטראקציה זו מעלה את הסיכון לדימומים הכרוכים בטיפול אנטיקואגולנטי ונדרש ניטור תואם עם שינויי מינון.

שינויים בקצב הפירוק והפינוי של תכשיר תרופתי אחד או יותר מהגוף -
מרבית התרופות עוברות פירוק בכבד על ידי מערכות אנזימים שונות. עיכוב או זירוז של אנזימים אלה יוביל בהתאמה לעיכוב או לזירוז קצב הפירוק של תרופות שונות. למשל, מתן בו זמנית אלופורינול עם 6-mercaptopurine עלול לגרום לרעילות של 6-mercaptopurine, שכן שני התכשירים מפונים על ידי אותו אנזים (Xanthine oxidase) ולכן בעיכוב תחרותי על אתרי הקשירה שלו יגרום לירידת קצב הפינוי של 6-mercaptopurine. בדומה לכך, מתן בו זמני של warfarin יחד עם התרופה האנטי-אריטמית Amiodarone יגרום לירידה בקצב הפינוי על קומדין ולעלייה בפוטנציאל הרעילות שלה, שכן שני התכשירים מפונים מהגוף על ידי אותו אנזים, CYP2C9 ממערכת האנזימטית P450.

מנגד, זירוז אנזימים אלה יביא לפירוק מהיר יותר של תרופות מסוימות, לירידה ברמתן ולהפחתה ביעילותן. כדוגמה לכך ניתן להזכיר את השילוב בין וריפמפין (rifampin) המזרז פירוק ציקלוספורין (cyclosporine) ופרדניזון (prednisone) וכתוצאה מכך מגדיל את הסיכוי לדחיית שתל.

חשוב לציין כי האינטראקציות השונות אינן מהוות הוריית נגד לשילוב בין התכשירים השונים. במקרים רבים מדובר בשילובי תרופות בעלי חשיבות ויעילות קלינית. יחד עם זאת, חשוב להיות מודעים לאינטראקציה הבין-תרופתית ובמידת הצורך לשנות את משטר המינון באופן שימנע רעילות או הפחתת יעילות של טיפול נתון.

תרופות מסיסות במים עוברות לרוב הפרשה דרך הכליה. ההפרשה הכלייתית יכולה להיות על ידי תהליך סינון גלומרולרי בלבד או על ידי הפרשה טובולרית, לרוב על ידי מנגנוני active transport.

ליתיום (lithium), הניתנת לטיפול בהפרעות פסיכיאטריות ביפולריות, היא דוגמה אופיינית. תרופות הגורמות להפרשת נתרן מוגברת בשתן (משתנים כגון פורוסמיד או טיאזידים) יגרמו לרוב לספיגה מוגברת של הליתיום חזרה מהשתן למחזור הדם. כתוצאה מכך, תעלה רמת הליתיום בדם עם סיכון מוגבר לרעילות. במקרה זה ניתן לנטר את רמות הליתיום בפלזמה ולשנות את משטר המינון בהתאם.

שינויים בשפעול תרופה מצורה לא פעילה לצורה פעילה -
תכשירים תרופתיים רבים ניתנים בצורה לא פעילה הדורשת שפעול אנזימטי לצורה הפעילה של התכשיר. עיכוב האנזים האחראי לשפעול התרופה על ידי תרופה אחרת עלול לגרום לחוסר שפעולה ומכאן לירידה באפקט התרפויטי שלה. לדוגמה, טמוקסיפן הניתנת כטיפול משלים או מניעתי לחולות סרטן השד דורשת שפעול למטבוליט הפעיל העיקרי שלה, אנדוקסיפן (endoxifen). השפעול נעשה על ידי האנזים P450 CYP2D6. מתן סימולטני של מעכבים חזקים של CYP2D6, כגון Paroxetine או Fluoxetine (תכשירים אנטי-דכאוניים ממשפחת ה-SSRI’s השימושיים מאוד בחולות סרטן שד), עלול לעכב את שפעול הטמוקסיפן ולפגום ביעילותו. לאחרונה דווחו ממצאים ממחקרים שונים ובחלקם דווח על עלייה בשיעורי תמותה והישנות סרטן שד גרורתי בקרב מטופלות טמוקסיפן אשר טופלו במקביל בתכשירים מעכבי CYP2D6, בעיקר ב-paroxetine.

בדומה, התכשיר האנטי-אגרגנטי (Clopidogrel)Plavix הדורש אף הוא שפעול לצורה הפעילה של התרופה. השפעול מתווך בעיקר על ידי האנזים P450 CYP2C19. מתן בו זמני של Omeprazole (תכשיר המשמש להפחתת חומציות הקיבה בעיקר כטיפול במחלה פפטית) עלול להפחית את שפעול ה-clopidogrel, שכן הוא סובסטרט של CYP2C19. לפיכך, מתן בו זמני של התכשירים עלול לפגום ביעילות הטיפול ב-plavix. קיימות אכן ראיות כי השימוש הנ"ל כרוך בשכיחות יתר של אוטם שריר הלב וחסימת תומכנים בעורקי הלב בכליליים - שתי התוויות עיקריות לטיפול ב-plavix.

עיכוב תחרותי בין תרופות באתר המטרה שלהן -
תרופות יכולות להשפיע זו על פעילותה של זו לא רק בריכוזי הפלזמה אלא גם באיבר המטרה שלהן. כך למשל, יעילותן של תרופות לאסתמה הפועלות על קולטנים (רצפטורים) מסוג β עלולה להיפגע עקב עיכוב תחרותי בו זמני במעכבים של קולטני β כמו הפרופרנולול (propranolol).

levodopa (L-dopa) היא תרופה אנטי-פרקינסונית המעלה את ייצור הדופאמין (dopamine) במוח. תכשירים אנטי-פסיכוטיים שונים (לדוגמה Haloperidol) פועלים על ידי עיכוב פעילות הדופאמין ברמת הקולטן שלו ולפיכך הם יפחיתו את יעילות הטיפול האנטי-פרקינסוני.

לסיכום,
טיפול יעיל במצבי חולי שונים דורש לעתים קרובות שימוש במספר תרופות. מתן שילוב תרופות עלול לגרום לתגובות גומלין המתבטאות או ברעילות של הטיפול התרופתי או לחלופין בירידה ביעילותו. הכרת תגובת גומלין בין תרופות אינה מהווה הוריית נגד לשימוש המשולב בתכשירים. יחד עם זאת נדרשת הכרה של האינטראקציות וזאת בעיקר על בסיס הכרת גורמי הסיכון לאינטראקציות ו"אינדקס חשד" גבוה. במקרי אינטראקציה מוכרת או צפויה, נדרש ניטור קליני הדוק ובמידת האפשר גם ניטור רמת התרופה בפלזמה.

ד"ר רונן לבשטין, המכון לפרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר

פורסם ב: 08.06.2010

                         לרשימת מקורות

1. Wright JM. Drug interactions. In Melmon and Morrelli’s (eds) Clinical Pharmacology 4th edition. McGraw-Hill 2000.

2. Wellig PG. Interactions affecting drug absorption. Clin Pharmacokinet 1984 9(5) 404-434.

3. Clarke SE, Jane BC. Human cytochrome P450 and their role in metabolism-based drug drug interactions . In Drug-Drug Interactions 2nd edition 2008. Edited by Rodrigues AD.

4. Kenneth E, Thummel DD, Isoherranen S, Isoherranen N. Role of the gut mucosa in metabolically based drug drug interactio. In Drug-Drug Interactions 2nd edition 2008. Edited by Rodrigues AD.