האינדיקציות השונות, סקירת מחקרים ונתונים מעודכנים מאת: ד"ר דוד שטריך

פורסם במדיקל: 14.06.2010

מאז תחילת הטיפול בשנת 1985 בהורמון גדילה המיוצר בהנדסה גנטית, מתרחבות האינדיקציות לטיפול ועולה מספר המטופלים. במקביל, נצבר ידע על הישגי הטיפול. הידע נאסף הן ממחקרים והן ממאגרי מידע של נתוני גדילה, להם מדווחים המטפלים שלא במסגרת מחקר. לצורת איסוף נתונים זו יתרון, שכן היא מייצגת את "החיים האמיתיים". הטיפול בהורמון גדילה והמעקב אחריו נעשים ע"י אנדוקרינולוג ילדים אך במקרים רבים נשאל רופא הילדים מהן האינדיקציות השונות לטיפול, מהם הישגי הטיפול והאם הטיפול נכלל בסל הבריאות. סקירה זו באה לענות על שאלות אלו.
מטרת הטיפול בהורמון הגדילה היא לשפר את הגובה הסופי. שיפור זה נתון להצגה בשני אופנים:
1. השיפור בסטיות תקן מעל הגובה הצפוי. זוהי צורת ההצגה הנכונה מבחינה מדעית אך קשה להבין מה ההישג הטיפולי.
2. השיפור בסנטימטרים בגובה הסופי לעומת הגובה הצפוי ללא טיפול. הצגה זו אינה מדויקת אך מספקת מושג על משמעות ההישג. לדוגמא, ילדה שגובהה הצפוי הוא 146 ס"מ וטיפול יעלה את גובהה ל- 151 ס"מ: השיפור הוא "רק" 5 ס"מ אך הטיפול הפך אותה מאישה נמוכה חריגה חברתית לנורמטיבית נמוכה. מאידך, שיפור בגובה מ-151 ס"מ ל-156 ס"מ משנה את מצבה של האישה בצורה פחות משמעותית.
במאמר זה הבאתי נתוני שיפור בגובה הסופי בס"מ. ציטטתי בעיקר מאמרים שכללו קבוצת בקורת שלא טופלה, כך שההישג הטיפולי המוצג הינו "אמיתי" ולא פרי השוואה לתחזית גובה סופי על סמך חישובים שונים.
ניתן לחלק את האינדיקציות לטיפול לשתיים:
1. טיפול הנועד להשלים חסר בהורמון גדילה כלומר טיפול תחליפי (Replacement therapy).
2. טיפול הניתן למרות שאין חסר בהורמון גדילה ולמרות שהפרשת הורמון הגדילה תקינה.
אינדיקציה בה הטיפול בהורמון גדילה הינו טיפול תחליפי

חסר הורמון גדילה - זו האינדיקציה המקורית לטיפול בהורמון גדילה, המאושרת לילדים עם הפרעת גדילה (גובה נמוך וקצב גדילה נמוך) וחוסר בהורמון גדילה, לפי שני מבחני גרוי הבודקים את מלאי ההורמון. הטיפול בא להשלים את החסר ומהווה טיפול תחליפי Replacement therapy)) ולכן הישגי הטיפול בהורמון גדילה בילדים הסובלים מחסר בו הם הטובים ביותר לעומת שאר האינדיקציות בהן הטיפול אינו תחליפי. כבר בשנה הראשונה ישנה האצת גדילה ל-3.1 ± 10.0 ס"מ לשנה לעומת 2.8±4.4 ס"מ לשנה לפני הטיפול.
אחרי טיפול ממושך1 (בממוצע 8.4 שנים) הילדים מגיעים לגובה סופי נורמטיבי (בנים 172.5 ס"מ ובנות 159.7 ס"מ) הנמוך במעט מהגובה הגנטי (כ-2 ס"מ). בילדים אלה יש שיפור בגובה של 12 ס"מ לעומת הגובה הצפוי ללא טיפול. בעבודה גדולה אחרת2 הודגם שיפור ממוצע של 1.6 סטיות תקן - שהן כ-11 ס"מ - בגובה הסופי אליו הגיעו הילדים לעומת הצפוי. השיפור היה זהה בבנים ובבנות.
אינדיקציות בהן הטיפול בהורמון גדילה ניתן למרות הפרשת הורמון גדילה תקינה, טיפול סופרהפיזיולוגי
תסמונת טרנר - לילדות עם תסמונת טרנר (45XO או מוזאיקות שונות של 45XO/45XX) קומה נמוכה (הגובה הסופי הינו 143-144 ס"מ לפי רוב המחקרים3, כ-20 ס"מ פחות מהגובה הממוצע לנשים באותה אוכלוסיה). כדי לשפר את הגובה הסופי מקובל לטפל בהורמון גדילה. ככל שמשך הטיפול ארוך יותר, הישגי הטיפול טובים יותר.
ברוב העבודות שבהן משך הטיפול עלה על 4 שנים, הטיפול הוסיף לגובה הסופי 4.6-7.4 ס"מ. בעבודה היחידה4 בה הייתה קבוצת בקורת שלא טופלה, הגובה הסופי של המטופלות היה 148 ± 6 ס"מ, לעומת גובה סופי של הלא מטופלות 141 ± 5 כלומר שיפור של 7 ס"מ בגובה הסופי.
כיוון שהגובה הממוצע של בנות אלו הוא 143-144 ס"מ ללא טיפול, שיפור של 6-7 ס"מ מביא את הנערות לגובה כמעט נורמטיבי מבחינה חברתית.
ילדים שנולדו קטנים לגיל ההריון (SGA) -Small for gestational age הטיפול מתווה בסל לילדים שנולדו קטנים לגיל ההריון (פחות מ-3 אחוזים לשבוע ההריון) ולא הגיעו לגובה מעל 2.5 סטיות תקן מתחת לממוצע, בגיל 4 שנים (No catch up growth). בנוסף, הילד צריך להיות נמוך בסטית תקן אחת מתחת לגובה המשוקלל של ההורים (Mid parental hieght). לילדים אלה אין חוסר הורמון גדילה והשיפור בגובה הסופי נע בין 6.2 ס"מ ל-8.3 ס"מ בילדים שטופלו בין 6-8 שנים. במטהאנליזה שפורסמה לאחרונה5 השיפור בגובה לעומת קבוצת בקורת שלא טופלה, היה5.3 ס"מ (SDS 0.9). בילדים בהם הטיפול הוחל בגיל ההתבגרות, הישגי הטיפול היו נמוכים יותר בצורה משמעותית.

גובה נמוך אידיופטי - ISS-Idiopathic short stature
גובה נמוך אידיופטי הינה אבחנה המכילה את הילדים הנמוכים ללא הסבר אתיולוגי של חוסר הורמון גדילה או מחלה אחרת המסבירה קומה נמוכה. רובם באים ממשפחות נמוכות אך לחלקם הורים בגובה ממוצע ולעיתים אף יותר מכך. אבחנה זו אינה אבחנה אטיולוגית אלא סל הכולל את כל הילדים הנמוכים שלא נמצא הסבר רפואי ברור לגובהם או שהוריהם נמוכים. במחקר6 עם משך הטיפול הארוך ביותר (6.2 שנים), הגובה הסופי של הילדות המטופלות (155.3± 6.4) היה גבוה ב-7.5 ס"מ לעומת הגובה הממוצע של קבוצת הבקורת 147.3± 3.3) ס"מ) שלא טופלה. בעבודה נוספת7 בה משך הטיפול היה 4.4 שנים, השיפור בגובה הסופי היה 3.7 ס"מ (0.51 SDS).
אי ספיקת כליות-CRF
הטיפול מותווה לילדים הסובלים מאי ספיקת כליות (GFR קטן מ-60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר). הטיפול מעלה את הגובה הסופי של המטופלים מחד ומונע המשך ירידה בקצב הגדילה ובגובה הסופי שנצפו בקבוצת הבקורת, מאידך. בעבודה היחידה בה הייתה קבוצת בקורת8 שלא טופלה, לאחר 5.3 שנות טיפול הגובה הסופי היה גבוה ב-3.1 ס"מ בנים ו-3.3 ס"מ בבנות מקבוצת הבקורת. השיפור האמיתי בגובה היה גדול יותר, כ-11.3 ס"מ בבנים ו-5.3 ס"מ בבנות, כיון שבכניסה למחקר קבוצת הבקורת הייתה גבוהה בהרבה מקבוצת המחקר.

בטיחות הטיפול
בעבודה שפורסמה לאחרונה9 סוכם המידע המצטבר בנוגע לבטיחות הטיפול בהורמון גדילה. הפרסום מתבסס על נתונים מה-NCGS, אליו מדווחים אנדוקרינולוגים על הישגי ובטיחות הטיפול באופן שגרתי. בין השנים 1985-2006 נצבר מידע על 54,996 ילדים. מנתונים אלה עולה, כי לא חלה במטופלים עלייה בשכיחות לוקמיה או גידולים אחרים

מאידך, בילדים ששרדו גידול ממאיר וטופלו בהמשך בהורמון גדילה הסיכון לגידול חדש היה 4.6 לאלף ילדים. לדעת המחברים, שיעור זה מבטא עלייה בסיכון מעבר למקובל.
עלייה בערכי הסוכר היא נדירה, אך מתפתחת עמידות לאינסולין החולפת לאחר סיום הטיפול. לא הוכחה עלייה בשיעור סוכרת מסוג 2. אי ספיקה אדרנלית הופיעה בשכיחות של 0.2/1000 ילדים מטופלים. הסיכון ל-Pancreatitis היה מוגבר פי 1.4 מאוכלוסית הילדים קיימת עלייה בשכיחות תופעות הקשורות לגדילה מהירה:
1. עלייה בלחץ התוך גולגלתי של 1.1/1000 שלרוב מופיעה בחצי השנה הראשונה וחולפת עם הורדת המינון או הפסקת טיפול.
2. Slipped capital femoral epiphysis הופיעה ב-1.69 ל-1000 מטופלים.
3. Scoliosis חדשה או החרפה של מצב קיים הופיעה ב-4.32 ל-1000 מטופלים
לסיכום, ניתן להכליל כי הטיפול בהורמון גדילה בטוח יחסית, תופעות הלוואי נדירות מאוד ועל האנדוקרינולוג המטפל להיות ער להן ולנסות לאתרן בהקדם.
מעיון בטבלת הסיכום עולה שחוסר הורמון גדילה הוא האינדיקציה בה מושג השיפור המירבי בגובה סופי. באינדקציות האחרות ישנו שיפור בגובה הסופי אך הילדים לא מגיעים לגובה המשפחתי. באי ספיקת כליות ההישגים טובים ומונעים הפסד גובה הנובע מהמצב המטבולי. בשאר האינדיקציות ההישגים פחות טובים אך משמעותיים והשונות בין מטופלים גדולה. גישה מעשית הינה נסיון טיפולי לשנה.
קצב הגדילה בשנת הטיפול הראשונה מנבא את המשך השיפור לפיו ניתן להחליט על המשך הטיפול. בכל האנדיקציות, ככל שהטיפול ממושך יותר כך מושג גובה סופי גבוה יותר, ולכן חשובים האבחון והטיפול המוקדם. הנתונים המובאים במאמר יסייעו לרופא לתאם ציפיות עם המטופל והוריו לגבי הישגי הטיפול בהורמון גדילה תוך הכרת תופעות הלואי של הטיפול כדי לקבל החלטה מושכלת על התחלת טיפול.
ד"ר דוד שטריך, מומחה לאנדוקרינולוגיה ילדים, מנהל מרפאת מומחים ילדים, ירושלים, שירותי בריאות כללית

רשימת מקורות

1. Final height in Swedish children with idiopathic growth hormone deficiency enrolled in KIGS treated optimally with growth hormone. Acta Paediatr 2008;97(12):1698-706

2. Edward O. Reiter, David A. Price, Patrick Wilton, Kerstin Albertsson-Wikland and Michael B. Ranke. Effect of Growth Hormone (GH) Treatment on the Near-Final Height of 1258 Patients with Idiopathic GH Deficiency: Analysis of a Large International Database The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism2006; 91(6):2047-2054.

3. Baxter L, Bryant J, Cave CB, Milne R. Recombinant growth hormone for children and adolescents with Turner syndrome.The Cochrane Library 2009; Issue 1.

4. The Canadian Growth Hormone Advisory Committee. Impact of Growth Hormone Supplementation on Adult Height in Turner Syndrome: Results of the Canadian Randomised Controlled Trial. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005;90(6):3360-3366.

5. Maiorana A, Cianfarani S. Impact of Growth Hormone Therapy on Adult Height of Children Born Small for Gestational Age .Pediatrics 2009; 124: e519-e531.

6. McCaughey ES, Mulligan J, Voss LD, Betts PR. Randomised trial of growth hormone in short normal girls. Lancet 1998;351(9107):940-4.

7. Leschek EW, Rose SR, Yanovski JA, Troendle JF, Quigley CA, Chipman JJ, Crowe BJ, Ross JL, Cassorla FG, Blum WF, Cutler GB, Baron J. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial th. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;89(7):3140-8.

8. Haffner D, Schaefer F, Nissel R, Wühl E, Tönshoff B, Mehls O

Effect of growth hormone treatment on the adult height of

children with chronic renal failure. German study group for

growth hormone treatment in chronic renal failure.2000;N Engl J Med

343:923–930

9 J.Bell, K. L. Parker, R. D. Swinford, A. R. Hoffman, T. Maneatis and B. Lippe.. Long-Term Safety of Recombinant Human Growth Hormone in Children. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010;95(1):167-177.